Alors déjà, effectivement quand je dis que j'ai roulé sur le jeu, je ne dis pas que j'ai perdu 0 vie sur mon second run mais que j'ai du en perdre genre 95% de moins que la 1e fois.  
2e chose : sur mon premier run, j'avais quand même travaillé les 4 premiers Panthéons. Sans malus certes, mais ça m'a permis je suppose de démystifier pas mal de choses qui m'ont servies sur le second run.
 
Après je ne sais pas si tu t'en rappelles, mais le DLC des Dieux te propose un "Hall of Fame" de tous les boss du jeu sous toutes leurs formes. Tu pourras donc les travailler au corps autant que de besoin. C'est effectivement ce que j'ai fait. Un des défis proposés par ce "musée" étant de battre chaque boss sans perdre de PV, c'est un critère intéressant pour voir si tu commences à maitriser un boss correctement. Disons que si tu y arrives au moins une fois, c'est que tu peux considérer que ta lecture des patterns est assez bonne pour empêcher d'invoquer le hasard quand tu bats un boss.  
 
Pour infos, j'ai surtout travaillé :  
- Grimm Cauchemar (que je considère comme acquis à 100% alors que je chiais dessus auparavant) ;
- Vaisseau Pur (pareil, considéré comme bien acquis) ;
- Radiance (maitrise suffisante pour le battre en me concentrant bien) ;
- Zote (assez chaud à gérer, mais tu peux ne pas le sauver dans le jeu, ce qui le rend absent du 5e Panthéon. A noter qu'il n'est pas présent du tout dans les 4 premiers) ;
- Markoth v2, la pire immondice du jeu (maîtrise moyenne sur sa version 5e Panthéon, mais avec les bonus de PV bonus acquis grâce aux différents malus, disons que ça passe laborieusement).
 
Enfin si tu as encore le Colysée à faire, petite astuce : moi j'ai beaucoup galéré sur le dernier tiers du 3e Colysée, sur la séquence où il n'y a plus de sol. Combat 100% aérien contre des moustiques. Je galérais beaucoup car je tentais de les avoir à l'épée, ce qui est chiant et long (2 coups pour les avoir, ils sont très mobiles). Un jour j'ai testé le kaméha dès leur spawn, et là miracle : c'est une victoire en one shot, ils n'ont pas le temps de trop bouger. Ca a changé le cours de mes runs sur ce Colysée.
Et petit plaisir pervers : refaire le 1e Colysée une fois le 3e vaincu te mettra bien en joie tellement il te paraitra simple. Et en plus il donne plein de pognon pour le peu d'efforts fournis.    
 
En espérant que ces astuces puissent t'aider...